最近收集的关于气流流型的缺陷

自从2021年WHO对国内疫苗巡查以及2022年的EMA《无菌药品生产》附录生效以来，关于无菌保障相关的检查越来越严。层出不穷的各种缺陷中，关于气流流型的缺陷也以一种高发的态势在增长，气流流型的缺陷以工艺模拟全面性、细节观察完整性、拍摄方式专业性等方向全面出现。最近无论是国内还是国外，相关的气流流型缺陷都很多，本文进行简单整合，供大家参考。

一、气流流型拍摄范围不足

这类的缺陷出现的概率非常高，尤其是动态气流流型，可能因为设计人员、拍摄人员和工艺操作人员不是一个人，有些工艺操作没有设计进去，如何将所有的干预操作和无菌转移动作全部筛选出来进行气流拍摄是解决本问题的重点。具体缺陷分享如下：

1.①未对进瓶星轮着位、出瓶星轮错位干预进行气流模拟;②开启RABS门纠正性干预，企业仅模拟了打开门05干预，缺少打开RABS门03、04、06、10、13干预气流模拟。(2)灌装加塞机和自动进出料系统为单独的送风单元，为侧取风设计，无延展层流，两侧高效层流罩高度相差约10-20厘米，传送轨道在两个设备之间有穿越鼠洞。现场查看制剂一车间ORABS气流流型企业未对器具组装、开门收集排空废液等操作开展动态流型测试。（国内检查缺陷）

2.A)产品接触设备，包括(b)(4)塞桶、(b)(4)灭菌时没有外面保护套，并从 A 级推车转移到(b)(4)灌装室(b)(4)的RABS 内，A级区域(RABS 和(b)(4)外)与B级区域(房间的其余部分之间没有物理隔离。气流可视化研究不包括 A 级和 B 级之间的过渡。（FDA检查缺陷）

d.你们对用于灌装 (b)(4) 的 (b)(4)生产线进行的气流可视化研究，方案号 E2-MIS-VSP-0073，2023 年6月 13 日生效，是在动态条件下进行的，不能代表商业化生产干预措施 C3“调整灌装量”(烟雾试验方案中的 C-13)。 在我们审查美国批号(b)(4)和其他市场的批号(b)(4)(b)(4)的商业生产期间，我们观察到一名操作人员多次执行该干预,他们使用RABs(b)(4)并将整个手臂伸过灌装线手动操作和调整灌装量和(b)(4);在你们的烟雾试验中，该干预是使用镊子，代替操作人员的手臂伸过灌装线，模拟该干预。你们在 2023 年 11月根据方案 E2-(b)(4)-APSP-0001 进行的培养基灌装研究显示，同样的干预措施 C-3 是通过RABS (b)(4)使用小型工具进行的，操作员与 (b)(4) 的接触极少。（FDA检查缺陷）

3.测试是在RABS门打开的情况下进行，不能完全代表实际生产操作动态；烟雾测试没有方案和报告；房间空气从灌装线上部经过滤器进入RABS，未进行烟雾测试研究以评估灌装线与墙壁之间的气流情况（湍流）；未考虑当RABS门向B级区开放操作时，隧道出口处气流测试（操作过程对气流的影响）。（WHO检查缺陷）

二、气流流型可视化中出现不合格情况

气流流型的视频拍摄完毕数量很多时间也长，尤其是拍摄涉及的操作人员很多，从人员利益和公司利益角度来说，是不太愿意去重新拍摄的。且其审核不像纸质记录审核一样可以翻看关键参与以及上次审核的延续性，其审核过程需要一帧一帧的去审，一不留神就会错失一个点。非常考验审核人员的眼力劲和耐力。具体缺陷分享如下：

1.观察到冻干机底部附近存在湍流空气，这可能会影响半身服装底部和地板的清洁度。

注意到半身服在装置的底部配备了非无菌排气装置，这也给冻干箱带来了污染的风险。

观察到一名操作人员在将样品瓶放入托盘时俯身在部分加塞的样品瓶上，气流可视化显示湍流空气流经了操作人员然后流经了未密封的样品瓶。

b.视频显示，在灌装和加塞RABS内部 (b)(4)附近，烟雾是沿着RABS屏障向上流动的。该区域在HEPA过滤器的边缘与RABS屏障之间的间隙大约(b)(4)下方。验证报告没有发现这方面的任何缺陷。RABS屏障和HEPA过滤器之间的类似间隙存在于RABS灌装屏障的所有侧面气流可视化试验尚未彻底评估这一缝隙。(b)(4)上。（FDA检查缺陷）

2.(3)查看《分包装车间分冻干线A级区域气流流型补充确认报告》及相关视频，部分干预动作的动态气流流型确认结果判定不合理，如:①灌装加塞工位A级RABS门开启后，RABS内垂直向下气流明显向开门位置的反方向流动，可能提示B级背景风向A级RABS倒灌，但企业验证报告判定本次试验合格。（国内检查缺陷）

三、气流流型操作准备描述不全面

这类缺陷主要是要保证气流验证的全面和一致性，具体缺陷分享如下：

1.流型测试具体操作描述不充分，摄像机位置和数量（包括发烟材料、发烟速度和数据生成方式）未在方案中描述清楚（WHO检查缺陷）

三、变更或设备改造维修等未考虑对气流的影响

过往无菌区域的改造，大部分会考虑设备、厂房以及无菌工艺方面的影响。但是近期对于动态气流拍摄的要求及表面了所有涉及到可能影响动态干扰的操作改变及设备改变均需要评估气流的影响。具体缺陷如下：

1.2024年1月15日,在无菌灌装(b)(4)批号(b)(4)时，(b)(4)线(b)(4)的(b)(4)屏障(b)(4)和(b)(4)设备没有安装。没有任何文件证明(b)(4)时何时拆除了(b)(4)设备，为何拆除或在没有安装(b)(4)的情况下生产是否可以接受。2023 年 10 月3日和 2023 年 4月 19 日拍摄的烟雾试验也显示当时没有(b)(4)。（FDA检查缺陷）

四、气流发烟方向

气流拍摄以往更加关注气流的流向，对发烟方向关注确实关注不多，这块最近也有缺陷提出。具体如下：

1.烟雾研究对动态xxx干预xxx进行了测试，烟雾发生器向下指向，与气流方向相同。未进行烟雾发生器垂直于气流的测试。（FDA检查缺陷，此类缺陷国内检查也有提出过，暂时未找到原文，后续有空补充。）

五、气流视频的管理

气流的视频数据属于电子数据，也要按照数据可靠性来管理，如命名、存储、时间等。

具体缺陷描述如下：

1.气雾流型验证和MFT 验证的视频资料， 未严格执行ALCOA; 气雾流型测试视频文件名称可修改和重命名；无足够证据证明对每项测试进行了充分审核；对测试进行时间和日期没有独立记录，仅依靠摄像机时钟数据。（WHO检查缺陷）

总结，对于气流流型作为无菌保障的重要环节，近期检查关注点非常高。企业在实施相关工作时需要更有章法，并且其视频审核难度也很大，对审核人员的耐心的专业度要求非常高。